Francesco Clemente werd geboren in 1952 in Napels, in een familie met aristocratische wortels. Nadat hij als kind poëzie en schilderkunst had geschreven, ging hij in 1970 naar Rome om architectuur te studeren aan de Università degli Studi di Roma, La Sapienza. Hij verliet de school voordat hij het programma voltooide, maar richtte zich in plaats daarvan op kunst.

Hoewel hij meerderjarig werd toen Arte Povera en conceptuele kunst in zwang waren, concentreerde Clemente zich op de representatie in werken op papier. Zijn eerste solotentoonstelling was in 1971 in de Galleria Valle Giulia in Rome. Na een ontmoeting met Alighiero e Boetti in Rome in 1972, reisde Clemente met de kunstenaar mee naar Afghanistan. In 1973 bezocht Clemente voor het eerst India, een land waar hij keer op keer naar terug zou keren, vaak in de zomer daar. In 1974 ontmoette hij Alba Primiceri, een theateracteur, met wie hij later zou trouwen; ze zou een frequent onderwerp van zijn kunst worden. In 1976 en 1977 bracht Clemente tijd door bij de Theosophical Society van Madras, waar hij zich verdiepte in de bibliotheek met religieuze en spirituele teksten. Zijn interesse in het hindoeïstische spirituele leven en in andere niet-Europese culturen werd gecombineerd met een enthousiasme voor de lokale populaire cultuur en ambachten. Clemente begon samen te werken met Indiase signschilders, miniaturisten en papiermakers, zoals in Francesco Clemente Pinxit, een serie miniaturen in gouache uit 1980-81 op handgeschept papier, waarvoor jonge miniaturisten uit Jaipur en Orissa de decoratieve elementen schilderden.

In de jaren zeventig bleef hij tekeningen en andere werken op papier maken, waarbij hij nastreefde wat zijn kenmerkende onderwerpen zouden worden: de menselijke vorm, met name de lichamen van vrouwen; zijn eigen beeld; seksualiteit; mythe en spiritualiteit; niet-westerse symbolen; en droomachtige visioenen. Clemente's deelname aan de Biënnale van Venetië in 1980 bracht hem internationale aandacht. Hij werd al snel gezien als een van de leiders van de 'terugkeer naar figuratie', de Transavanguardia in Italië (door kunstcriticus Achille Bonito Oliva) en het neo-expressionisme in de Verenigde Staten, hoewel Clemente zelf zich niet op zijn gemak voelde met dergelijke labels. Deze toejuiching viel samen met de verhuizing van Clemente naar een loft in New York met zijn groeiende gezin. In 1981 studeerde hij Sanskriet in New York.

In 1981-1982 creëerde Clemente zijn eerste grote oliën, een serie van twaalf schilderijen getiteld The Fourteen Stations, die in 1983 werden getoond in de Whitechapel Art Gallery in Londen. Het jaar daarop werkte hij samen met Andy Warhol en Jean-Michel Basquiat aan een groep werken. Terwijl Clemente op grote schaal aan het werk was, ontwikkelde hij tegelijkertijd verschillende boekprojecten, waaronder drie unieke werken gemaakt met Beat-dichter Allen Ginsberg. In de jaren tachtig bleef Clemente naar India reizen; hij verbleef ook in Zuid-Italië en het Amerikaanse zuidwesten. In de jaren negentig voegde hij Jamaica toe aan zijn lijst met favoriete plekken en begon hij te werken in een studio in New Mexico. Hij gebruikte rond deze tijd een wasfresco-methode die bekend staat als cera punica. Tijdens een reis in 1995 naar de berg Abu in de Himalaya, schilderde Clemente eenenvijftig dagen lang elke dag een aquarel tussen het maken van wandelingen en het mediteren.

Tot de minder traditionele ondernemingen van Clemente behoren muurschilderingen voor de nu gesloopte nachtclub Palladium in New York (1985) en een muurschildering en lampenkappen voor het in 2000 geopende Hudson hotel in New York. Daarnaast produceerde hij zo'n tweehonderd werken voor regisseur Alfonso Cuaròn's film Great Expectations (1998). In 2008 verkende Clemente zijn interesse in samenwerking met podiumkunstenprojecten toen hij in het gelijktijdige seizoen portretten van acht sterren exposeerde in de Metropolitan Opera in een tentoonstelling getiteld The Sopranos in de Arnold and Marie Schwartz Gallery Met in New York.

De kunst van Clemente was te zien in tal van solo- en groepstentoonstellingen. De eerste grote Amerikaanse reizende tentoonstelling van zijn kunst werd georganiseerd door het John and Mable Ringling Museum of Art in Sarasota, Florida (1986). Retrospectieven zijn georganiseerd door het Sezon Museum of Art in Tokyo (1994), Solomon R. Guggenheim Museum (1999), Museo Archeologico Nazionale di Napoli (2002-03) en Irish Museum of Modern Art in Dublin (2004). Clemente blijft zijn tijd verdelen tussen New York, Madras en Rome.